Jesteśmy społecznością, która kocha książki

Jego rodzicami byli Meksykanie Cecilio Rodriguez i Rebecca z d. Villegas. Uczęszczał na University of Texas w Austin. Zanim podbił Hollywood, pracował przez trzy lata w telewizji. Większość jego filmów zaskakuje oryginalną fabułą, nietypowymi bohaterami i formalnymi eksperymentami. Należy do twórców, którzy lubią sprawować pełną kontrolę nad swoimi dziełami. Nie tylko reżyseruje, ale także pisze scenariusze, produkuje, robi zdjęcia, montuje oraz opracowuje efekty specjalne.
Krytyka odkryła go podczas Festiwalu Filmowego w Sundance, gdzie prezentował zrealizowany za własne pieniądze film El Mariachi (1992). Przez 18 lat był mężem Elizabeth Avallain, z którą ma piątkę dzieci. Rozwiedli się w 2008. Był zaręczony z aktorką Rose McGowan.