Pierwszy amerykański astronauta.

Był jednym z siedmiu wybranych do programu Mercury w kwietniu 1959. 5 maja 1961 rakieta Redstone wyniosła pojazd Freedom 7 z Shepardem na pokładzie na suborbitalną wysokość 116 mil. Miał pilotować pojazd Freedom 7-II w ramach misji Merkury 10, planowanej na trzy dni w październiku 1963 r., odwołanej 13 czerwca 1963 r.

Na krótko przed startem misji Mercury 3 (Freedom 7) miał powiedzieć: Please, dear God, don't let me fuck up[1].

Po odwołaniu misji Mercury 10, Shepard został wyznaczony jako pilot dowodzący do pierwszej załogowej misji Gemini. Jako drugi pilot miał lecieć Thomas Stafford. Kiedy Shepard zachorował i utracił zdolność do lotów, misję przejęli Virgil Grissom i John Young.

Na początku 1964 roku u Sheparda stwierdzono chorobę Meniere'a, powodującą narastanie ciśnienia w uchu wewnętrznym. Powoduje ona skrajną nadwrażliwość zmysłu równowagi, a w konsekwencji dezorientację i mdłości. Choroba była przyczyną wykluczenia go z lotów przez resztę lat 60. XX wieku.

Jeszcze w 1963 roku został mianowany dyrektorem Biura Astronautów (Chief of the Astronaut Office),do jego obowiązków należały:

nadzór koordynacji, planowania i kontroli wszystkich czynności związanych z astronautami NASA, w tym przygotowanie i wdrożenie programów treningu, zapewniających gotowość personelu naziemnego i pilotów w ramach misji załogowych
zbieranie ocen pilotów dotyczących projektów, konstrukcji i działania podsystemów w statkach kosmicznych oraz oprzyrządowania naziemnego
tworzenie jakościowych ocen naukowych i inżynierskich, wspomagających ogólne planowanie misji, formułowanie procedur operacyjnych, wybór i prowadzenie poszczególnych eksperymentów dla każdego lotu.
Zdolność do lotów odzyskał po operacji korygującej, w maju 1969. Użyta została niewiele wcześniej opracowana metoda leczenia choroby Meniere'a.

W wieku 47 lat, jako najstarszy astronauta w ówczesnym programie, Shepard po raz drugi wziął udział w locie kosmicznym, jako dowódca statku Apollo 14. Lot trwał od 31 stycznia do 9 lutego 1971. Jego partnerami w tej trzeciej wizycie człowieka na księżycu byli Stuart Roosa – pilot modułu dowodzenia i pilot lądownika Edgar Mitchell. Shepard i Mitchell po wylądowaniu modułem Antares na Księżycu, uruchomili wiele urządzeń pomiarowych, wykonali zbiór doświadczeń i zebrali około 45 kg próbek z powierzchni. Inne osiągnięcia Apollo 14 to:

pierwsze użycie samobieżnego transportera sprzętu
wprowadzenie największej masy na orbitę Księżyca
najdłuższy czas przebywania na powierzchni lunarnej (33 godziny)
najdłuższy czas spaceru w skafandrach po Księżycu (9 godzin 17 minut)
pierwsze użycie technik szybkiego łączenia statków na orbicie Księżyca
pierwsze użycie telewizji kolorowej na powierzchni Księżyca
pierwszy z długich programów naukowych na orbicie Księżyca, przeprowadzony w czasie kiedy moduł lądownika był oddzielony od modułu dowodzenia.
pierwsza gra w golfa w przestrzeni kosmicznej (na księżycu)
Umarł na białaczkę w wieku 74 lat w pobliżu swojego domu w Pebble Beach w Kalifornii. Jego żona zmarła pięć tygodni później w wieku 53 lat.