Monstropolis to miasto, w którym żyją potwory: kudłate lub gładkie, jedno lub wielookie, duże i małe, różnobarwne, podobne do zwierząt lub roślin. W centrum miasta znajduje się fabryka Potwory i spółka, którą kieruje Henry Moczyknur. W jego fabryce zgromadzone są drzwi do innego świata – świata ludzi. Co noc oddziały potworów przedostają się przez owe drzwi do dziecięcych pokojów, by straszyć dzieci. Energia z ich krzyku jest gromadzona w specjalnych pojemnikach w fabryce Moczyknura, gdyż jest niezbędna do funkcjonowania miasta.

Najważniejszym potworem w całej fabryce jest James Sullivan, zwany Sulleyem. Jego pomocnikiem i przyjacielem jest Mike Wazowski, głównym rywalem – Randall. Ani Sulley, ani Mike, ani inne potwory nie są w istocie groźne. Wykonując swoją pracę, głęboko wierzą, iż dzieci są toksyczne i bezpośredni kontakt z nimi może mieć złe skutki. Z każdym rokiem dzieci coraz trudniej nastraszyć, niewiele jest rzeczy, których jeszcze się boją.

Pewnej nocy Sullivan trafia do pokoju małej dziewczynki, która nie wpada w przerażenie na jego widok. Za to panika ogarnia Sulleya, gdy mała postanawia bliżej się z nim zapoznać. Ciekawa wszystkiego dziewczynka wkracza za nim do fabryki. Sulley i Mike muszą się zaopiekować małą Boo, jak ją nazywają. Wkrótce przekonują się, że Boo wcale nie jest toksyczna i groźna, ale miła i wesoła. Przyjaciele próbują pomóc jej wrócić do świata ludzi, lecz nie mogą znaleźć w fabryce właściwych drzwi. Wpadają za to na trop spisku.