Im November 1327 reist der englische Franziskaner William von Baskerville mit dem ihm anvertrauten Novizen Adson von Melk zu einer Benediktinerabtei im nördlichen Apennin ("etwa zwischen Pomposa und Conques"), wo er ein Kolloquium von Vertretern der Kurie und des Franziskaner-Ordens vorbereiten soll. Es geht um die Frage, ob die Kirche besser arm wäre – wie es die Spiritualen verlangen –, oder ob sie mit Macht und Reichtum prunken soll, wie es der in Avignon residierende Papst tut. Ludwig der Bayer stellt sich auf die Seite des Ordensgenerals Michael von Cesena, der die Position der Spiritualen vertritt und sich deshalb vor dem Papst verantworten soll. Damit unterstützt der 1324 vom Papst gebannte Wittelsbacher – der sich Anfang 1328 in Rom von "Volkskapitän" Sciarra Colonna zum Kaiser krönen lassen wird – nicht nur Gegner des Papstes, sondern auch Kritiker einer Kirche, die mit dem Kaiser um die weltliche Macht konkurriert.
In dem Kloster sterben innerhalb weniger Tage der Buch-Illustrator Adelmus von Otranto, der Übersetzer Venantius von Salvemec, der Bibliotheksgehilfe Berengar von Arundel, der Apotheker Severin von St. Emmeram und der Bibliothekar Malachias von Hildesheim. Abbo von Fossanova bittet den für seinen Scharfsinn bekannten Besucher, die Todesfälle aufzuklären. Assistiert von Adson sammelt William von Baskerville Indizien. Obwohl oder gerade weil ihnen der Zugang zur Klosterbibliothek verwehrt ist, vermuten sie dort schon bald den Schlüssel für die Lösung des Rätsels.
Inzwischen treffen die Disputanten ein, darunter der eitle, machtbesessene Inquisitor Bernard Gui, der gleich nach seiner Ankunft zwei Häretiker und ein von ihm als Hexe verdächtigtes Bauernmädchen aus dem nahen Dorf einsperren lässt.
Durch einen geheimen Zugang dringen William von Baskerville und Adson von Melk in das Labyrinth der geheimnisvollen Bibliothek vor, wo sie von dem blinden Greis Jorge von Burgos erwartet werden. Vor sich hat er einen Folianten liegen, eine Schrift Aristoteles' über das Lachen, von der es keine Abschrift gibt. Jorge hält den Inhalt des Buches für gefährlich, weil das Lachen die Furcht tötet und die Stellung der Kirche gefährdet. Um zu verhindern, dass jemand die Lektüre überlebt, hat er die unteren Ecken der Buchseiten mit einem starken Gift getränkt, dem die Mönche zum Opfer gefallen sind. William ahnt bereits die Zusammenhänge und trägt Handschuhe, damit er sich beim Umblättern nicht vergiftet. Als Jorge das merkt, reißt er das Buch an sich, löscht das Licht, stürzt davon, setzt die wertvolle Bibliothek in Brand und stirbt mit dem Folianten in den Armen, während William und Adson dem Feuer mit Mühe entkommen.