Z wykształcenia filozof i literaturoznawca, walczył na frontach drugiej wojny światowej, studiował na University of Chicago i paryskiej Sorbonie. Znany z talentu satyrycznego i komicznego. Kojarzony z kontrkulturą amerykański pisarz, eseista, scenarzysta i wykładowca uniwersytecki o barwnym i awanturniczym życiorysie, jedna z najważniejszych postaci amerykańskiej niezależnej sceny literackiej. W latach pięćdziesiątych XX wieku mieszkał w Paryżu i Greenwich Village, był ważnym i wpływowym członkiem artystycznej cyganerii po obu stronach Atlantyku, przyjaźnił się z kultowym szkockim pisarzem Alexandrem Trocchim, Albertem Camusem, Jean-Paul Sartrem i Jacquesem Cocteau, a także z Masonem Hoffenbergiem, Jackiem Kerouakiem, Allenem Ginsbergiem i Gregorym Corso, znał Williama Faulknera i Nelsona Algrena, z którym się blisko przyjaźnił i którego pisarstwo bardzo podziwiał. Był także przyjacielem Williama Burroughsa, Milesa Davisa i Petera Sellersa. Zaczął pisać i publikować już w latach piećdziesiątych, a jego opowiadanie The Accident było pierwszą prozą, opublikowaną w pierwszym numerze (1953) słynnego pisma „The Paris Review”, założonego m.in. przez Petera Matthiessena. Southern mieszkał później z pierwszą żoną w Genewie, a w latach sześćdziesiątych współtworzył „Swinging London”. W latach siedemdziesiątych jako scenarzysta i producent stał się jedną z najbardziej znaczących postaci amerykańskiego kina niezależnego, współpracował m.in. z Denisem Hopperem, Stanleyem Kubrickiem, Rogerem Vadimem, Christopherem Isherwoodem i Harrym Nilssonem. W latach osiemdziesiątych autor tekstów do jednego z najsłynniejszych i najlepszych amerykańskich telewizyjnych programów kabaretowych „Saturday Night Live”. Tom Wolfe twierdził, że podwaliny pod Nowe Dziennikarstwo położył w 1962 roku właśnie Terry Southern (tekstem Twirling at Ole Miss, opublikowanym w „Esquire”),a Peter Sellers, odtwórca głównej roli w filmie Dr. Strangelove wg scenariusza Southerna i w reżyserii S. Kubricka, podobno płacił Southernowi grube pieniądze „pod stołem” za pisanie dodatkowych gagów dla inspektora Clouseau w filmowej serii Blake’a Edwardsa.

Autor 6 powieści utrzymanych w estetyce horroru, komizmu i absurdu (z których najsłynniejsza pozostaje Candy, 1958): Flash and Filigree (1958),The Magic Christian (1959),Red-Dirt Marijuana and Other Tastes (1967),Blue Movie (1970) i Texas Summer (1992).

Autor bądź współautor scenariuszy do 10 filmów, w tym Dr. Strangelove (nominacja do Oscara za scenariusz adaptowany),Kolekcjoner (wycofał nazwisko z czołówki wskutek konfliktu z reżyserem i producentem),Cincinnati Kid, Casino Royale, Barbarella, Swobodny jeździec (nominacja do Oscara za scenariusz oryginalny),Koniec drogi i Telefon.

Laureat wielu nagród literackich, w tym O. Henry Award (1963),nagrody Writers Guild of America za scenariusz najlepszej komedii 1964 roku (Dr. Strangelove) i Gotham Award (1994). Zmarł w nowojorskim szpitalu na niewydolność oddechową, spowodowaną długim nadużywaniem narkotyków, leków i alkoholu.

Biografia Southerna obfituje w wiele niezwykłych ciekawostek: na przykład w roku 1984 został autorem przemówień wyborczych znanego u nas choćby z filmu Milosa Formana wydawcy „Hustlera”, Larry’ego Flynta, który dla swoistego żartu startował wówczas w amerykańskiej kampanii prezydenckiej jako kandydat niezależny.