Spokój panujący przy Baker Street przerywa wizyta Mary Morstan. Piękna, młoda kobieta zwraca się o pomoc do Sherlocka Holmesa. Okazuje się, że od 10 lat, w rocznicę tajemniczego zniknięcia jej ojca, ktoś przysyła jej drogocenną perłę. Tym razem jednak otrzymała także list, a w nim propozycję spotkania. Podejmując się rozwikłania tej zagadki, bohaterowie nie spodziewają się nawet, jak trudna i niebezpieczna będzie to przygoda. Wkrótce pojawi się tytułowy znak czterech, w zamkniętym od wewnątrz pokoju odnajdą ciało mężczyzny zabitego w dość nietypowy sposób, ruszą w szaleńczy pościg za złoczyńcami, a wszystko to, by poznać prawdę i odzyskać skarb. Od teraz liczy się każdy szczegół, każda minuta…